【摘要】 本发明提供含有桥二硫二氧代哌嗪的组合物和其使用方法。桥二硫二氧代哌嗪可以从天然中分离或从头合成。此外，经显示，桥二硫二氧代哌嗪，包括轮枝菌素A，可有效地使多种类型的肿瘤细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感。另外，经显示，桥二硫二氧代哌嗪，包括轮枝菌素A，可有效地克服癌细胞对现有药物(即依托泊苷、顺铂、5-FU和多柔比星)的抗性。因此，本发明提供用于使目标癌细胞对死亡受体和其它抗癌药物诱导的细胞凋亡敏感的组合物和方法。本发明还提供治疗有需要的受试者的癌症的方法。 【专利类型】发明申请 【申请人】浙江大学; 佐治亚健康科学大学研究所公司 【申请人类型】企业,学校 【申请人地址】310058 浙江省杭州市余杭塘路866号 【申请人地区】中国 【申请人城市】杭州市 【申请人区县】西湖区 【申请号】CN201280019913.7 【申请日】2012-02-24 【申请年份】2012 【公开公告号】CN103717222A 【公开公告日】2014-04-09 【公开公告年份】2014 【IPC分类号】A61K31/549; C07D513/22; A61P35/00; A61K33/243 【发明人】刘非燕; 刘克斌; 吴平 【主权项内容】一种组合物，其包含由以下结构定义的桥二硫二氧代哌嗪：其中R1-R4独立地可以是氢原子、卤素原子、羟基，或含有多个碳原子，优选地含有1-14个碳原子并且任选地包括一个或一个以上例如氧、硫或氮基等杂原子的呈直链、分支链或环状结构形式的任何其它有机基团，代表性R1-R4基团是烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、卤基、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、苯氧基、被取代的苯氧基、芳氧基、被取代的芳氧基、烷硫基、被取代的烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、氰基、异氰基、被取代的异氰基、羰基、被取代的羰基、羧基、被取代的羧基、氨基、被取代的氨基、酰胺基、被取代的酰胺基、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、被取代的磷酰基、膦酰基、被取代的膦酰基、聚芳基、被取代的聚芳基、C3-C20环状基团、被取代的C3-C20环状基团、杂环基、被取代的杂环基、氨基酸、肽或多肽基团；或R1与R2和/或R3与R4连同它们所连接的原子一起可以是1-8元被取代或未被取代的非芳族碳环或杂环，即，包括至少一个sp3杂化原子，并且优选地包括多个sp3杂化原子；或R1不存在，并且R2可以是酮或者被取代或未被取代的环外亚烷基，和/或R3不 存在，并且R4可以是酮或者被取代或未被取代的环外亚烷基；R5-R8独立地可以是氢原子、卤素原子、羟基，或含有多个碳原子，优选地含有1-14个碳原子并且任选地包括一个或一个以上例如氧、硫或氮基等杂原子的呈直链、分支链或环状结构形式的任何其它有机基团，代表性R5-R8基团是烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、卤基、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、苯氧基、被取代的苯氧基、芳氧基、被取代的芳氧基、烷硫基、被取代的烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、氰基、异氰基、被取代的异氰基、羰基、被取代的羰基、羧基、被取代的羧基、氨基、被取代的氨基、酰胺基、被取代的酰胺基、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、被取代的磷酰基、膦酰基、被取代的膦酰基、聚芳基、被取代的聚芳基、C3-C20环状基团、被取代的C3-C20环状基团、杂环基、被取代的杂环基、氨基酸、肽或多肽基团；Y1-Y4和Z1-Z4独立地可以是氢原子、卤素原子、羟基，或含有多个碳原子，优选地含有1-14个碳原子并且任选地包括一个或一个以上例如氧、硫或氮基等杂原子的呈直链、分支链或环状结构形式的任何其它有机基团，代表性R5-R8基团是烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、卤基、羟基、烷氧基、被取代的烷氧基、苯氧基、被取代的苯氧基、芳氧基、被取代的芳氧基、烷硫基、被取代的烷硫基、苯硫基、被取代的苯硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、氰基、异氰基、被取代的异氰基、羰基、被取代的羰基、羧基、被取代的羧基、氨基、被取代的氨基、酰胺基、被取代的酰胺基、磺酰基、被取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、被取代的磷酰基、膦酰基、被取代的膦酰基、聚芳基、被取代的聚芳基、C3-C20环状基团、被取代的C3-C20环状基团、杂环基、被取代的杂环基、氨基酸、肽或多肽基团；或Y1与Y2、Z1与Z2、Y3与Y4和/或Z3与Z4连同它们所连接的原子一起可以是C3-C20环状基团、被取代的C3-C20环状基团、杂环基或被取代的杂环基；或Z1和Z2不存在，并且Y1和Y2与它们所连接的原子一起可以是π键、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、聚芳基或被取代的聚芳基；或Z3和Z4不存在，并且Y3和Y4与它们所连接的原子一起可以是π键、苯基、被 取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、聚芳基或被取代的聚芳基；或Z1不存在并且Y1可以是酮或者被取代或未被取代的环外亚烷基，Z2不存在并且Y2可以是酮或者被取代或未被取代的环外亚烷基，Z3不存在并且Y3可以是酮或者被取代或未被取代的环外亚烷基，和/或Z4不存在并且Y4可以是酮或者被取代或未被取代的环外亚烷基；并且X独立地是被取代或未被取代的碳原子，或例如-O-、-NR-、-S-或-Se-等杂原子，其中R可以是氢原子或烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、苯基、被取代的苯基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基；或其医药学上可接受的盐，其中所述桥二硫二氧代哌嗪的量有效地使目标细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感。FDA0000400411130000011.jpg 【当前权利人】浙江大学; 佐治亚健康科学大学研究所公司 【当前专利权人地址】浙江省杭州市余杭塘路866号; 【专利权人类型】公立 【统一社会信用代码】12100000470095016Q 【引证次数】2.0 【被引证次数】4 【他引次数】2.0 【被自引次数】2.0 【被他引次数】2.0 【家族引证次数】5.0 【家族被引证次数】6

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