【摘要】 本发明公开了高三尖杉酯碱侧链酸、其类似物的不对称全合成方法，属于药物化学领域。其具有如下结构：其中R1独立地为H, C1~8的烷基；R2独立地为H，C1~20的烷基、苯基；n是0~4的自然数。本发明以光学活性氨基酸为原料，经选择性格氏反应生成内酯，再经还原、氧化、witting反应得到Meisenheimer重排反应的前体─三取代烯胺，后通过[2, 3]-Meisenheimer重排、催化氢化及氧化开环反应得到目标产物。该合成路线原料易得、反应步骤少、产率高、操作简便，适合于大量制备。 【专利类型】发明授权 【申请人】郑州大学 【申请人类型】学校 【申请人地址】450001 河南省郑州市高新区科学大道100号 【申请人地区】中国 【申请人城市】郑州市 【申请人区县】中原区 【申请号】CN201210541494.5 【申请日】2012-12-14 【申请年份】2012 【公开公告号】CN102976924B 【公开公告日】2014-09-24 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN102976924B 【授权公告日】2014-09-24 【授权公告年份】2014.0 【IPC分类号】C07C59/105; C07C51/31 【发明人】孙默然; 杨华; 周航; 高凯歌; 曹其伟 【主权项内容】1.一种高三尖杉酯碱类化合物侧链酸的全合成方法，其特征在于，它具有式1所示结构： 其中R1独立地为H, C1~8 的烷基；R2独立地为H，C1~20的烷基、苯基；n 是0~4的自然数； 通过如下步骤合成： 步骤一：光学活性氨基酸5在质子溶剂中0~100℃范围内，在二氯亚砜作用下转变成羧酸二甲酯，粗产品不经纯化，在惰性溶剂和缚酸剂存在下，与苄溴反应得到双苄基二甲酯6；所说的质子溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；二氯亚砜与化合物5的摩尔比为2~6：1；所说的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所说的惰性溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃或乙酸乙酯； 步骤二：化合物6 在无水有机溶剂中，在-78℃~50℃的范围内，与格氏试剂反应得到内酯7，所得产物通过柱层析进行纯化；所说的无水有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所说的格氏试剂为甲基溴化镁，甲基碘化镁和甲基氯化镁； 步骤三：内酯化合物7在有机溶剂中-50℃~50℃范围内，在还原剂作用下还原为二醇8，所得产物经萃取后浓缩，直接用于下一步反应；所说的有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃或甲醇、乙醇、叔丁醇分别与二氯甲烷的混合溶液；所说的还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠； 步骤四：二醇化合物8在有机溶剂中-50℃~50℃范围内，在氧化剂作用下转变成半缩醛9，所得产物经柱层析进行纯化；所说的有机溶剂为二氯甲烷、DMSO和四氢呋喃中的一种或多种；所说的氧化剂是Swern氧化剂、Parkin-Doering氧化剂、IBX氧化剂或PCC氧化剂； 步骤五：半缩醛9在有机溶剂中50~150℃范围内，与Witting试剂10反应得到化合物11，所得产物经柱层析进行纯化；所说的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或苯； 步骤六：化合物11在有机溶剂中0~100℃范围内，在氧化剂作用下发生重排反应，所得产物经萃取浓缩后直接在催化剂作用下发生氢化反应，所得产物经柱层析进行纯化，得化合物13；所说的有机溶剂为二氯甲烷；所说的氧化剂为mCPBA；所用氧化剂的量为化合物11摩尔量的0.9~1.3倍；所说的催化剂为钯碳； 步骤七：内酯化合物13在有机溶剂中0~100℃范围内，在氧化剂作用下开环成二羧酸化合物1，所得产物经重结晶进行纯化；所说的有机溶剂为乙腈；所说的氧化体系选KMnO4/NaOH、Jones 氧化剂、TEMPO/NaClO/NaClO2或H5IO6/CrO3；所用氧化剂的量为化合物13的摩尔量的1.5-5倍。 【当前权利人】郑州大学 【当前专利权人地址】河南省郑州市高新区科学大道100号 【统一社会信用代码】12410000415800376M 【引证次数】2.0 【被引证次数】2 【他引次数】2.0 【被他引次数】2.0 【家族引证次数】2.0 【家族被引证次数】3

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