【摘要】 本发明公开了一种阿莫曲坦的制备方法，包括以下步骤：以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷和60%乙二醛二甲缩醛水溶液为原料，经胺醛缩合、傅克酰化等反应得到中间体5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，后再经过甲酰化、羟醛缩合、氢化等步骤，得到产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦。本发明的制备方法具有原料价格低廉，操作简便，反应收率高，产品易分离等优点，适宜工业化生产。。 【专利类型】发明申请 【申请人】苏州四同医药科技有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】215000 江苏省苏州市吴江经济开发区科技创业园 【申请人地区】中国 【申请人城市】苏州市 【申请人区县】吴江区 【申请号】CN201210385669.8 【申请日】2012-10-12 【申请年份】2012 【公开公告号】CN103724252A 【公开公告日】2014-04-16 【公开公告年份】2014 【IPC分类号】C07D209/14 【发明人】吕少波 【主权项内容】1.一种阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤1)在氢化釜中，加入240.3g 1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷及173.5g 60%乙二醛二甲缩醛水溶液，用600mL甲醇溶解，再加入53.3g 10% Pd/C, 后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，室温搅拌，TLC点板跟踪, 反应完毕，过滤后减压脱除溶剂，后用二氯甲烷溶解，并用饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥, 过滤后，真空脱除溶剂得289.0g粗品1，收率为88%; 步骤2)在烧瓶中，加入289.0g粗品1，用500mL 二氯甲烷溶解后，冷至0℃, 向上述溶液中加入133.3g 三乙胺，后分批加入201.3g对甲苯磺酰氯，加完后维持0℃搅拌片刻，后自然升至室温，TLC点板跟踪, 反应结束，分别用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥, 过滤后，真空脱除溶剂得371.6g粗品2，收率为89%; 步骤3)在氮气保护下，向烧瓶中加入205.1g无水三氯化铝及600mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃, 将371.6g粗品2溶解在400mL干燥的二氯甲烷中，慢慢滴加到上述溶液中，加完后维持0℃搅拌10min，后加热回流2-3h，TLC点板跟踪, 反应结束，降至0℃，将其倒入到冰水中淬灭反应，后用二氯甲烷(200 mL×3)提取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥, 过滤后，真空脱除溶剂得293.0g粗品1-对甲苯磺酰基-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚, 后将其用500mL乙醇溶解，加入70mL氢氧化钠(30.8g)水溶液，后70℃下反应1h，TLC点板跟踪, 反应结束后，降至室温，真空脱除乙醇，后用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥, 过滤后，真空脱除溶剂得166.5g粗品3，为淡黄色粉末，收率为85%; 步骤4)在烧瓶中，加入166.5g粗品3 及400mL DMF，冷至0℃，搅拌15-20min, 向其中慢慢滴加145.8g三氯氧磷，加完后自然升至室温，搅拌1h，再加热至80℃，加热回流2-3h，TLC点板跟踪，反应结束，将其冷至0℃，倒入冰水中淬灭反应，后用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得156.6g粗品4; 步骤5)在氮气保护下，向烧瓶中加入156.6g粗品4及44.1g醋酸铵，用350mL硝基甲烷溶解，后在90℃下加热回流10h，TLC点板跟踪, 反应结束后，减压脱除溶剂，用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥，过滤后，真空脱除溶剂得152.1g粗品5，收率为84%; 步骤6)在氢化釜中，加入152.1g粗品5及241.7g 35%甲醛水溶液，用400mL甲醇溶解, 再加入25.1g 10% Pd/C，后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，40℃下加热搅拌，TLC点板跟踪, 反应完毕，过滤后减压脱除溶剂得粗品6，用乙醇溶解重结晶，得到127.7g产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦，为淡黄色结晶粉末，收率为81%; 合成阿莫曲坦的工艺反应路线为：。 【当前权利人】苏州四同医药科技有限公司 【当前专利权人地址】江苏省苏州市吴江经济开发区科技创业园 【专利权人类型】有限责任公司 【统一社会信用代码】91320509564291659Y 【引证次数】4.0 【他引次数】4.0 【家族引证次数】4.0

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