【摘要】 本发明一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法，属于药物合成技术领域。以氯丙酮为起始原料经过酵母发酵还原得到手性的氯丙醇(I)，然后在碱的作用下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯进行缩合反应，制得关键的反应中间体(II)；用腺嘌呤和反应中间体(II)制得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(III)；所得R-9[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤水解得到泰诺福韦(IV)。本工艺利用生物法和化学法结合，经过生物手段-发酵得到关键的手性醇，反应步骤短，所需反应时间短，质量收率高，产品质量好，适合于产业化生产。 【专利类型】发明授权 【申请人】常州大学 【申请人类型】学校 【申请人地址】213164 江苏省常州市武进区滆湖路1号 【申请人地区】中国 【申请人城市】常州市 【申请人区县】武进区 【申请号】CN201210355930.X 【申请日】2012-09-24 【申请年份】2012 【公开公告号】CN102899367B 【公开公告日】2014-04-30 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN102899367B 【授权公告日】2014-04-30 【授权公告年份】2014.0 【IPC分类号】C12P17/18; C07F9/6561; C07F9/40; C12R1/865 【发明人】李剑; 刘莉 【主权项内容】1.一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法，其特征在于按照下述步骤进行： (1)在反应瓶中加入Na2HPO4-KH2PO4缓冲溶液，加入适量干酵母(Saccharomyces cerevisiae)，将反应瓶置于T=35℃的摇床中活化2小时，之后加入反应底物氯丙酮，按时取样检测，待反应完全，离心，将上清液浓缩，加入甲醇溶解后过滤浓缩得到产物(I)，不用提纯直接用于下步反应； (2) 在反应瓶中加入无机碱和化合物(I)，碱与化合物(I)的摩尔比为120%-150%，搅拌30分钟，缓慢滴入与化合物(I)等摩尔当量的甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完毕后反应24小时，反应终止，加入乙酸淬灭反应，过滤减压蒸馏得到产物(II)； (3)在一定容量的反应瓶中加入腺嘌呤，碱和溶剂，碱与腺嘌呤的摩尔比为120%，反应液浓度控制在0.25mol/L，然后升温至60-80 oC，开始滴加化合物(II)；滴加完1小时后检测，腺嘌呤消耗完全即可停止反应；慢慢降至室温；用减压蒸出溶剂，蒸除完毕后，残留物用柱色谱分离得到第三步产物R-9- [2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基] 腺嘌呤(III)； (4)在一定容量的反应瓶中加入R-9- [2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(III)和酸溶液，升温至90-95 oC，反应完全以后降温至室温，加入等体积的二氯甲烷，搅拌0.5小时后分层，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH=3左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5 oC，抽滤，得到的白色固体用水精制，得到关键中间体泰诺福韦(IV)； 其中步骤(1)中所述的酵母：反应底物氯丙酮质量比为10：0.9； 其中步骤(2)中所述的无机碱为NaH, NaOH；步骤(3)中所述的碱为碳酸铯，碳酸钾；溶剂为四氢呋喃。。 【当前权利人】黄石福尔泰医药科技有限公司 【当前专利权人地址】湖北省黄石市西塞山区河西大道168号 【统一社会信用代码】12320000466007300P 【引证次数】3.0 【被引证次数】9 【自引次数】1.0 【他引次数】2.0 【被他引次数】9.0 【家族引证次数】3.0 【家族被引证次数】10

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