【摘要】 本发明属于天然药物及药物化学领域，具体涉及通式(I)的新型5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上可接受的加成物，复合物和盐，制备这些化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。 【专利类型】发明申请 【申请人】杭州本生药业有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】310051 中国浙江省杭州市滨江区江陵路88号6幢4层 【申请人地区】中国 【申请人城市】杭州市 【申请人区县】滨江区 【申请号】CN201280027456.6 【申请日】2012-08-20 【申请年份】2012 【公开公告号】CN103635475A 【公开公告日】2014-03-12 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN103635475B 【授权公告日】2016-06-08 【授权公告年份】2016.0 【IPC分类号】C07D491/18; A61K31/4748; A61P35/00 【发明人】徐荣臻; 荣风光; 谢福文; 赖洪喜 【主权项内容】权 利 要 求 书 1.通式 (I)的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上可接受的 其中， X选自氧、 硫、 氮和羰氧基； n为 1或 2， 其中当 X为氧或石克时， n=l, 当 X为氮时， n=2; R独立地选自 H、 CrC6烷基、 C3-C7环烷基或环烯基、 芳基或杂芳基、 芳基 -d-C3烷基、杂芳基 -CrC3烷基、芳氧基- CrC3烷基、杂芳氧基- d-C3 烷基， 当 X为羰氧基时， R还可以为 CrC6烷氧基或 CrC6烷硫基， 当 X 为氮时， 两个 R可以与它们连接的氮原子一起形成非芳香含氮杂环基或 含氮杂芳基； 所述非氢基团任选地被选自下组的基团取代： 鹵素、氨基、 C C6烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 CrC6烷氧基、 巯基和 CrC6烷硫 基； 所述环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 含氮杂环或含氮杂芳基任选 地被选自 d-C6烷基、 羟基 CrC6烷基、 巯基 d-C6烷基和苯基的基团取 代。 2. 根据权利要求 1的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上 可接受的盐， 其中 X为羰氧基， 式 (I)化合物由通式 (I-b)代表 其中， 选自 H、 CrC6烷基、 芳基或杂芳基、 CrC6烷氧基、 CrC6烷硫 基， 所述非氢基团任选地被选自下组的基团取代： 鹵素、 氨基、 C C6 烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 CrC6烷氧基、 巯基和 CrC6烷硫基； 所 述芳基和杂芳基任选地被选自 CrC6烷基、 羟基 CrC6烷基和巯基 Ci-C6 烷基的基团取代。 3. 根据权利要求 1的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上可 接受的盐， 其中 X为氮， 式 (I)化合物由通式 (I-c)代表 其中， 和 独立地选自氢、 CrC6烷基、 C3-C7环烷基或环烯烃基、 芳 基 -C C3烷基、 杂芳基 -CrC3烷基、 芳氧基 - d-C3烷基、 杂芳氧基 - C C3 烷基， 或者 和 R2与它们连接的氮原子一起形成非芳香含氮杂环或含 氮杂芳基； 所述非氢基团任选地被选自下组的基团取代： 鹵素、 氨基、 crc6烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 CrC6烷氧基、 巯基和 d-C6烷硫 基； 所述环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 含氮杂环或含氮杂芳基任选 地被选自 d-C6烷基、 羟基 CrC6烷基、 巯基 d-C6烷基的基团取代和苯基的基团取代。 4. 根据权利要求 1的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上 可接受的盐， 其中 X为氧或硫， 式 (I)化合物由通式 (I-d)或 (I-e )代表, 其中， R2选自 CrC6烷基、 芳基、 ( 3-( 7环烷基或环烯基、 芳基 -CrC3烷 基、 杂芳基 -CrC3烷基、 杂环基 -CrC3烷基、 芳氧基 - CrC3烷基、 杂芳 氧基 - d-C3烷基， 所述基团任选地被选自下组的基团取代： 鹵素、氨基、 C C6烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 crc6烷氧基、 巯基和 crc6烷硫 基； 所述环烷基、 环烯基、 芳基和杂芳基任选地被选自 crc6烷基、 羟 基 crc6烷基和巯基 crc6烷基的基团取代。 5. 根据权利要求 2的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上可 接受的盐， 其中 选自 CrC6烷基、 芳基和杂芳基。 6. 根据权利要求 5的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上可 接受的盐， 其中 选自甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 苯基、 二甲基氨基 苯基、 呋喃基、 噻吩基、 甲基噻吩基。 7. 根据权利要求 3的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其要学上可 接受的盐， 其中 IU R2独立地选自氢、 CrC6烷基、 ( 3-( 7环烷基、 芳 基 -d-C3烷基、杂芳基 -CrC3烷基， 或者 和 与它们连接的氮原子一 起形成非芳香含氮杂环或含氮杂芳基。 8. 根据权利要求 3或 7的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学 上可接受盐， 其中所述非氢基团被选自下组的基团取代： 氨基、 C C6烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 d-C6烷氧基； 所述环烷基、 环烯基、 芳 基、 杂芳基、 含氮杂环或含氮杂芳基被选自 crc6烷基、 羟基 crc6烷基 和苯基的基团取代。 9. 根据权利要求 8的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上可 接受的盐， 其中， R R2独立地选自氢、 任选地被羟基或 CrC6烷氧基 取代的 CrC6烷基、 任选地被羟基或 CrC6烷氧基取代的( 3-( 7环烷基、 芳基上任选地被 CrC6烷基取代的芳基 -CrC3烷基、 杂芳基上任选地被 CrC6烷基取代的杂芳基 -CrC3烷基， 或者 1^和 R2与它们连接的氮原子 一起形成非芳香含氮杂环基或含氮杂芳基， 所述非芳香含氮杂环基任选 地被选自羟基、 羟基 CrC6烷基、 氨基、 CrC6烷基氨基、 CrC6烷基、 、 硝基和苯基的基团取代。 10. 根据权利要求 9的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上 可接受的盐， 其中， IU R2独立地选自氢、 CrC3烷氧基取代的 CrC3 烷基、 C3-C6环烷基、 芳基甲基、 芳基(甲基) 甲基、 杂芳基甲基， 或者 Ri和 R2与它们连接的氮原子一起形成非芳香含氮杂环基， 所述非芳香 含氮杂环基任选地被选自羟基、羟基 crc6烷基、氨基、 crc6烷基氨基、 crc6烷基、 硝基和苯基的基团取代。 11. 根据权利要求 3、 7-10任一项的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物 或其药学上可接受的盐， 其中所述非芳香含氮杂环为 5-7元环， 任选地 除了与 和 连接的氮原子外还含有 1-2个选自氮、 氧和 ?f的杂原子； 优选地所述非芳香含氮杂环为吡咯烷基、 吡咯啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 二氮杂环庚烷基。 12. 根据权利要求 3、 7-10任一项的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物 或其药学上可接受的盐， 其中所述含芳基基团中的芳基优选为苯基； 所 述含杂芳基的基团中的杂芳基优选为任选被 crc3烷基取代的吡啶基、 任选被 CrC3烷基取代的呋喃基或任选被 Ci-C3烷基取代的噻吩基。 13. 根据权利要求 4的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上 可接受的盐， R2选自芳基 -d-C3烷基、杂芳基 -CrC3烷基、芳氧基 - d-Cg 烷基、 杂芳氧基 - CrC3烷基。 14. 根据权利要求 4或 13的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药 学上可接 其中所述含芳基基团中的芳基或含杂芳基基团中的杂 芳基被选自鹵素和 d-C6烷氧基的基团取代； 所述含芳基基团中的芳基 优选为苯基； 咪唑基或噻 吩基。 15. 根据权利要求 1的 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物或其药学上 可接受的盐， 选自下述化合物： BS-TE-301 BS-TE-307 5- (环丙烷基-氨基-亚甲基) -汉防己甲素 5- (吗啡啉基-亚甲基) -汉防己甲素 BS-TE-323 BS-TE-328 5- (硫代吗啉-亚甲基) -汉防己甲素 -(p-氰基哌啶-亚甲基) -汉防己甲素 BS-TE-329 BS-TE-333 -(2, 5-二氢吡咯-亚甲基) -汉防己甲素 5-(N-异丙基哌嗪-亚甲基) -汉防己甲素 BS-TE-340 BS-TE-342 5- (甲氧基 -丙胺基-亚甲基) -汉防己甲素 5-(N-乙基哌嗪-亚甲基) -汉防己甲素 -(m-甲基哌啶-亚甲基卜汉防己甲素 5- (呋喃 -甲胺基-亚甲基) -汉防己甲素 BS-TE-354 BS-TE-355 5-(4-二甲氨基哌啶-亚甲基) -汉防己甲素 5- (哌啶基-亚甲基) -汉防己甲素 BS-TE-359 BS-TE-360 5-(N-甲基哌嗪-亚甲基) -汉防己甲素 5-(N-甲基哌嗪-亚甲基) -汉防己甲素 BS-TE-402 BS-TE-403 5- (苯氧基 -乙氧基-亚甲基) -汉防己甲素 5-(3, 4-二甲氧基-苯乙氧基-亚甲基) -汉防己甲素 BS-TE-408 BS-TE-41 1 5-(p-氟-苯甲氧基-亚甲基) -汉防己甲素 5-(m-吡啶甲氧基-亚甲基) -汉防己甲素 ?-3 包括将汉防己甲素与甲醛在盐酸和二氯化辞存在下， 由布兰克 (Blanc Reaction)氯甲基化反应， 生成 5-氯甲基汉防己甲素 (I-a, X=C1); 再由 5- 氯甲基汉防己甲素 (I-a, X=C1)经酯化、 胺化或醚化反应， 生成通式(I ) 5-位取代的汉防己甲素衍生物，式 (I)中 R和 X与权利要求 1的定义相同。 17. 一种药物组合物， 其中包含权利要求 1-15中任一项的 5-位取 代的汉防己甲素衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可以接受的赋 形剂。 18. 权利要求 1-15 中的任一项的 5-位取代的汉防己甲素衍生物或 其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。 19. 一种治疗肿瘤患者的方法， 包括给予需要治疗的患者治疗有 效量的根据权利要求 1-15任一项的 5-位取代的汉防己甲素衍生物或其 药学上可接受的盐。 20.作为抗肿瘤治疗剂的权利要求 1-15任一项的 5-位取代的汉防 己甲素衍生物或其药学上可接受的盐。 21. #居权利要求 18、 19或 20的用途、 方法或 5-位取代的汉防 己甲素衍生物， 其中， 所述肿瘤选自白血病、 多发性骨髓瘤、 淋巴瘤、 肝癌、 胃癌、 乳腺癌、 胆管细胞癌、 胰腺癌、 肺癌、 大肠癌、 骨肉瘤、 人宫颈癌、 神经胶质瘤、 鼻咽癌、 喉癌、 食管癌、 中耳肿瘤、 黑色素 瘤和前列腺癌。 22. 式 I-a化合物或其 1-3 其中， X选自羟基、 巯基、 氨基和鹵素。 【当前权利人】杭州本生药业有限公司 【当前专利权人地址】浙江省杭州市滨江区江陵路88号6幢4层 【专利权人类型】有限责任公司(自然人投资或控股) 【统一社会信用代码】91330108552694194R 【引证次数】5.0 【被引证次数】1 【他引次数】5.0 【被他引次数】1.0 【家族引证次数】11.0 【家族被引证次数】11

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