【摘要】 本发明属于天然药物及药物化学领域并涉及通式I和通式II的新型高三尖杉酯碱的酰化衍生物或其药学上可接受的盐，制备这些化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。 【专利类型】发明申请 【申请人】杭州本生药业有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】310051 浙江省杭州市滨江区江陵路88号6幢4层 【申请人地区】中国 【申请人城市】杭州市 【申请人区县】滨江区 【申请号】CN201280027455.1 【申请日】2012-08-20 【申请年份】2012 【公开公告号】CN103635476A 【公开公告日】2014-03-12 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN103635476B 【授权公告日】2016-03-09 【授权公告年份】2016.0 【IPC分类号】C07D491/20; A61K31/55; A61P35/00 【发明人】徐荣臻; 荣风光; 谢福文; 赖洪喜 【主权项内容】权 利 要 求 书 1. 通式 (I)或通式 (Π ) 的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上 可接受的盐， I II 其中， 和 独立地选自 H、 d-Cso烷基、 C2- C20烯烃基、 C4- C2。共扼 烯烃基、 C3-C7环烷基或环烯烃基、 芳基、 杂环基、 杂芳基和氨基酸侧链 残基， 其中上述非氢基团任选地被一个或多个选自下组的取代基所取 代： [?素、 氨基、 CrC6烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 d-C6烷氧基、 巯基、 crc6烷硫基， 所述 c3-c7环烷基或环烯烃基、 芳基、 杂环基或杂 芳基任选地被 crc6烷基取代， 所述 crc2。炕基、 c2-c2。烯烃基或 c4-c20 共扼烯烃基任选地被芳基或杂芳基取代。 2. 根据权利要求 1的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受的 盐， 其中 1^和 独立地选自 H、 CrC6烷基、 C2-。6烯烃基、 C4-C8共扼 烯烃基、 c3- c7环烷基或环烯烃基、 芳基、 杂环基、 杂芳基和氨基酸侧链 残基， 其中上述非氢基团任选地被一个或多个选自下组的取代基所取 代： 卤素、 氨基、 OC4烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 crc4烷氧基、 巯基、 d- 烷硫基， 所述 c3-c7环烷基或环烯烃基、 芳基、 杂环基或杂 芳基任选地被 C4烷基取代， 所述 CrC6烷基、 C2-C6烯烃基或 C4-C8 共扼烯烃基任选地被芳基或杂芳基取代。 3. 根据权利要求 1的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受的 盐， 其中 和 独立地选自 CrC6烷基、 ( 2-( 6烯烃基、 C3-C7环烷基、芳基和杂芳基， 其中上述非氢基团任选地被一个或多个选自下组的取代 基所取代： 卤素、 氛基、 C4烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 (^-( 4烷 氧基、 巯基、 d-C4皖硫基， 所述 c3-c7环烷基、 芳基和杂芳基任选地被 CrC4烷基取代， 所述 CrC6烷基或 C2-C6烯烃基任选地被芳基或杂芳基 取代。 4. 根据权利要求 1的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受的 盐， 其中 和 独立地选自 C C6烷基、 芳基或杂芳基取代的 CrC6 烷基、 C2-C6烯烃基、 芳基或杂芳基取代的 C2- C6烯烃基、 C3- C7环烷基、 芳基、 CrC4烷基取代的芳基、 杂芳基和^-^烷基取代的杂芳基， 其中 上述基団任选地被一个或多个选自下组的取代基所取代： [?素、 氛基、 crc4烷基氨基、 硝基、 氰基、 羟基、 crc4烷氧基、 巯基和 crc4烷硫 基。 5. 根据权利要求 1的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受的 盐， 其中 R P R2独立地选自 crc6烷基、 芳基或杂芳基取代的 crc6 烷基、 (：2-<^烯烃基、 芳基或杂芳基取代的 c2-c6烯烃基、 c3-c7环烷基、 芳基、 cr c4烷基取代的芳基、 杂芳基和 crc4烷基取代的杂芳基， 其中 任一基团任选地被一个或多个 素原子所取代。 6. 根据权利要求 1-5任一项的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上 可接受的盐， 其中所述芳基为苯基； 所述杂芳基为呋喃基、 噻吩基、 吡 啶基、 噁唑基或异噁唑基； 所述 c3-c7环烷基为环丙基、 环丁基、 环戊 基或环己基； 所述每个基团任选地被 CRC4烷基(优选甲基)或 1?素原 子 (优选氯或溴)取代。 7. 根据权利要求 1-6任一项的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上 可接受的盐， 其为通式 (I ) 的化合物或其药学上可接受的盐。 8. 根据权利要求 ?的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受的 盐其中 选自 CrC6烷基、 芳基或杂芳基取代的 CrC6烷基、 CrC7环烷 基、 芳基、 CRC4烷基取代的芳基、 杂芳基和 C C4烷基取代的杂芳基， 其中任一基团任选地被一个或多个 素原子所取代。 9.根据权利要求 8的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受的盐， 其中所述芳基为苯基， 所述杂芳基为呋喃基、 吡啶基、 噻唑基； 所 述环烷基为环戊基， 其中任一基团任选地被一个或多个 素原子所取 代。 10. 根据权利要求 9的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受的 盐， 其中 选自甲基、 呋喃基、 任选被 ?素取代的吡啶基、 任选被曱基 取代的噻唑基、 苯基和环戊基。 11. 根据权利要求 1的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受 的盐， 其为选自下组的化合物： BS-HH-059 BS-HH-066 BS-HH-0721 BS-HH-074 BS-HH-077 12. 一种制备如权利要求 1-11任一项定义的通式(I)化合物的方法, 包括 1 )将任选被活化的高三尖杉酯碱与有机酸 (Χ)2Η缩合酯化； 2 )将高三尖杉酯碱与有机酰氯 RiCOCl或有机酸肝 (RiCO^O缩合 酯化； 或 3)将活化的有机酸^( 0211与高三尖杉酯碱反应； 以获得通式(I) 的化合物， 其中 如权利要求 1-10中任一项所定义。 13. 一种制备如权利要求 1-6任一项中所定义的通式(Π)化合物的 方法， 包括 1 )将任选被活化的高三尖杉酯碱与有机酸 2Η缩合酯化(其中 )或将任选活化的通式(I)的化合物与有机酸 R2C02H缩合酯化； 2 )将高三尖杉酯碱与有机酰氯 R OCl或有机酸酐 ( (：0)20缩合 酯化(其中 ； 或将通式(I) 的化合物与有机酰氯 R2C0C1或有 机酸酐R2CO)20缩合酯化； 或 3 )将活化的有机酸 I^CC^H与高三尖杉酯碱反应(其中 )或 将活化的有机酸 R2C02H与通式(I) 的化合物反应； 以获得通式( II ) 的化合物， 其中 如权利要求 1-6中任一项所定义。 14. 一种药物组合物， 其中包含权利要求 1-11中任一项的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可以接受的赋形 剂。 15. 权利要求 1-11 中任一项的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学 上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。 16. 一种治疗肿瘤患者的方法， 包括给予需要治疗的患者治疗有 效量的根据权利要求 1-11任一项的高三尖杉酯碱酰化衍生物或其药学 上可接受的盐。 17. 作为抗肿瘤治疗剂的权利要求 1-11任一项的高三尖杉酯碱酰 化衍生物或其药学上可接受的盐。 18. 根据权利要求 15、 16或 17的用途、 方法或高三尖杉酯碱的 酰化 ?生物， 其中， 所述肿瘤选自白血病、 多发性骨髓瘤、 淋巴瘤、 肝癌、 胃癌、 乳腺癌、 胆管细胞癌、 胰腺癌、 肺癌、 大肠癌、 骨肉瘤、 人宫颈癌、 神经胶质瘤、 鼻咽癌、 喉癌、 食管癌、 中耳肿瘤、 黑色素 瘤和前列腺癌。 【当前权利人】本生药业(上海)有限公司 【当前专利权人地址】上海市浦东新区凯庆路131号102室 【专利权人类型】有限责任公司(自然人投资或控股) 【统一社会信用代码】91330108552694194R 【引证次数】4.0 【他引次数】4.0 【家族引证次数】7.0

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