【摘要】 本发明提供一种西地那非的制备方法，以2-乙氧基苯甲酸和N-羟基丁二酰亚胺为起始原料，经过缩合反应得到化合物II，再与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺盐酸盐反应得到化合物III，化合物III经过成环氯化后与醇发生亲核取代反应得到化合物IV，化合物IV先与氯磺酸反应得到化合物V，再与N-甲基哌嗪反应得到化合物VI，通过水解反应得到目标化合物西地那非。本发明原料易得，且中间体具有一定的稳定性，操作简便，产物收率较高且生产成本低，反应条件温和，中间体反应条件容易控制，比现有的方法副反应少，提高了产品的收率和纯度；产物中杂质少，纯化处理过程更为简便，具有很强的工业实用性；反应路线如下。 【专利类型】发明授权 【申请人】杭州奥默医药技术有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】310011 浙江省杭州市祥园路39号7栋 【申请人地区】中国 【申请人城市】杭州市 【申请人区县】拱墅区 【申请号】CN201210189780.X 【申请日】2012-06-07 【申请年份】2012 【公开公告号】CN102690273B 【公开公告日】2014-11-05 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN102690273B 【授权公告日】2014-11-05 【授权公告年份】2014.0 【IPC分类号】C07D487/04 【发明人】漆又毛; 赵玉荣; 漆莹贝 【主权项内容】1.一种西地那非的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现： (1)将2-乙氧基苯甲酸，N-羟基丁二酰亚胺溶于有机溶剂中，将该溶液滴加到含N, N'-二环己基碳二亚胺的有机溶剂溶液中，室温下进行缩合反应得到活性酯N-(2-乙氧基苯甲酰) 琥珀酰亚胺，即化合物II；其中有机溶剂为二氧六环或四氢呋喃中的一种； (2)在缚酸剂作用下化合物II与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺盐酸盐在二氯甲烷中加热至回流，缩合反应生成 4-(2-乙氧基苯甲酰胺)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，即化合物III；其中缚酸剂为DMAP, DIEA或吡啶中的一种；加热回流反应的时间为24-25小时； (3)化合物III在三氯氧磷、五氯化磷混合物存在下环化、氯化后与醇发生亲核取代反应得到1-甲基-3-正丙基-5-(2-乙氧苯基)-7-烷氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，即化合物IV；其中环化，氯化的反应温度为85-95℃；所述的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或正戊醇中的一种； (4)向化合物IV中滴加卤磺酸和氯化亚砜的混合溶液，经磺酰卤化反应生成1- 甲基-3-正丙基-5-(2-乙氧基-5-卤磺酰苯基)-7-烷氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，即化合物V；其中滴加时反应温度控制在5℃以下；所述的卤磺酸为氟磺酸、氯磺酸或溴磺酸中的一种，其中卤磺酸和氯化亚砜的体积比为3 : 1； (5)将化合物V溶于二氯甲烷中，向其中缓慢滴加 N-甲基哌嗪和叔胺类缚酸剂混合物的二氯甲烷溶液，经磺酰胺化反应生成1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-基磺酰基)苯基]-7-烷氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，即化合物VI；其中滴加 N-甲基哌嗪和缚酸剂的混合物时，反应液的温度控制在0℃左右；所述的叔胺类缚酸剂是指三乙胺、三正丁胺或三丙基胺中的一种，N-甲基哌嗪与缚酸剂的摩尔比为1 : 1； (6)化合物VI在碱性水溶液中水解反应得到目标产物1-[[3-(6, 7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并-[4, 3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]璜酰基]-4-甲基哌嗪, 即化合物I；其中碱性水溶液是指含NaOH、KOH、K2CO3或Na2CO3的水溶液中的一种； 反应路线如下： 其中： R代表CH3，C2H5、C3H7、C4H9或C5H11中的一个；X代表F、Cl或Br中的一个。 【当前权利人】杭州奥默医药股份有限公司 【当前专利权人地址】浙江省杭州市拱墅区祥园路39号7栋5楼 【专利权人类型】其他股份有限公司(非上市) 【统一社会信用代码】91330100725232570A 【引证次数】5.0 【被引证次数】1 【他引次数】5.0 【被他引次数】1.0 【家族引证次数】10.0 【家族被引证次数】6

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