【摘要】 本发明公开了一种瑞格列奈合成方法，它是将(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的N-乙酰谷氨酸盐溶于二氯甲烷后，搅拌降温，碱化，萃取，干燥，得到(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺二氯甲烷溶液；将溶液降温，依次加入3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸、HOBT、DIEA和EDC·HCl后进行反应，再洗涤干燥，蒸馏得到瑞格列奈乙酯；然后加入乙醇，滴加碱液，升温反应，酸化后养晶、抽滤得到产品。本发明采用EDC·HCl做酰化试剂，反应副产物脲很容易洗脱，与HOBT合用可提高缩合收率，缩合反应条件温和，反应时间短，收率达96%，纯度可达98%以上，无需重结晶，可直接进行下步的水解反应，工艺简单，适合工业化生产。 【专利类型】发明授权 【申请人】河北富格药业有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】050021 河北省石家庄市育才街88号蓝地怡园3-1-3 【申请人地区】中国 【申请人城市】石家庄市 【申请号】CN201210282333.9 【申请日】2012-08-10 【申请年份】2012 【公开公告号】CN102766112B 【公开公告日】2014-03-19 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN102766112B 【授权公告日】2014-03-19 【授权公告年份】2014.0 【IPC分类号】C07D295/135 【发明人】岳振路 【主权项内容】1.一种瑞格列奈合成方法，其特征是包括以下步骤：a、(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的制备将0.01～0.015mol(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的N-乙酰谷氨酸盐溶于50～70ml二氯甲烷后，搅拌降温至0～30℃，滴加碱水溶液至料液澄清，然后用二氯甲烷萃取，在萃取液中加入无水NaSO4干燥，得到无水(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的二氯甲烷溶液；b、2-乙氧基-4-[2-[ [(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯的制备将上述75～100ml的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的二氯甲烷溶液搅拌降温至15～20℃后，依次加入0.015～0.02mol的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸、0.015～0.02mol的N-羟基苯并三唑、0.015～0.02mol的二异丙基乙胺和0.015～0.02mol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐后，在0～30℃下进行反应，反应4～6小时后依次用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠洗涤料液，然后用无水Na2SO4干燥，再经减压蒸馏得到类白色固体化合物2-乙氧基-4-[2-[ [(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯；c、水解制备瑞格列奈向上述化合物2-乙氧基-4-[2-[ [(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯中加入50～60ml无水乙醇后，滴加碱水溶液，搅拌，升温至40～80℃进行反应，反应2～4小时后室温冷却至30～35℃后，滴加强酸调节pH至6.0～6.2，然后养晶后抽滤、洗涤、干燥，得到白色产物瑞格列奈即(S)-(+)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸。 【当前权利人】河北富格药业有限公司 【当前专利权人地址】河北省石家庄市育才街88号蓝地怡园3-1-3 【专利权人类型】有限责任公司 【统一社会信用代码】91130184779175890T 【引证次数】10.0 【他引次数】10.0 【家族引证次数】10.0 【家族被引证次数】2

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