【摘要】 本发明公开了一种式(Ⅰ)所示的异甜菊醇化合物及其制备方法和在抑制A549肺癌细胞株、HL-60人白血病细胞株、Bewo人绒毛膜癌细胞株或Hela人子宫颈癌细胞株活性中的应用，式(Ⅰ)中，R1为乙酰氧基或羟基，R2为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基。 【专利类型】发明授权 【申请人】浙江工业大学 【申请人类型】学校 【申请人地址】310014 浙江省杭州市下城区潮王路18号 【申请人地区】中国 【申请人城市】杭州市 【申请人区县】临安区 【申请号】CN201210192606.0 【申请日】2012-06-08 【申请年份】2012 【公开公告号】CN102718657B 【公开公告日】2014-12-03 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN102718657B 【授权公告日】2014-12-03 【授权公告年份】2014.0 【IPC分类号】C07C69/757; C07C67/327; C07C67/313; A61P35/00; A61P35/02 【发明人】石浩; 吴婷婷 【主权项内容】一种异甜菊醇化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：将化合物前体原料用有机溶剂溶解，在1, 8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯催化剂作用下，于60～90℃温度下连续反应8～24小时，所述的前体原料为式(IX)所示化合物或式(XI)所示化合物；反应结束后将各自的反应液调节至中性后用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层浓缩后进行硅胶柱层析，收集洗脱液用重结晶溶剂重结晶，分别得到式(I-A)或式(I-B)所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇化合物；所述有机溶剂为吡啶、三乙胺或甲苯中的一种；所述催化剂的体积用量以前体原料物质的量计均为0.3～2mL/mmol前体原料，所述有机溶剂体积用量以前体原料物质的量计均为2.5～10mL/mmol前体原料；式(IX)所示化合物中的R2为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基；式(XI)所示化合物中的R2为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基；式(I-A)、式(I-B)所示化合物中的R2均为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基；所述的式(IX)所示化合物按如下方法制备：①将式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠溶于水中，室温搅拌16h，向反应体系中加入氢氧化钾，回流反应3h，冷却至室温，缓慢滴加冰醋酸调节pH值至5，然后加入乙醚萃取，取上层有机相用水洗涤后以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干后再用甲醇重结晶，取晶体自然挥发干燥即获得式(III)所示化合物；所述式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠、氢氧化钾的质量比为1 : 1.5 : 4.17，所述水的体积用量以式(II)所示甜菊糖苷质量计为41.7mL/g；②将式(III)所示的甜菊醇溶于二氯甲烷a中，-5℃下缓慢滴加二氯甲烷b和间氯过氧苯甲酸的混合溶液，室温下搅拌反应5h，滴加KI至反应液变红色，再用饱和硫代硫酸钠水溶液滴定至反应液变成白色后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，获得水相a和有机相a，有机相a再用饱和食盐水洗涤，获得有机相b和水相b，有机相b再经水洗涤，无水硫酸钠干燥去水分，抽滤除去干燥剂，滤液旋蒸至干，得到式(IV)所示化合物；所述式(III)所示的甜菊醇与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为1 : 1～5；所述二氯甲烷a和二氯甲烷b总体积用量以甜菊醇物质的量计为10～40mL/mmol；③将式(IV)所示化合物与碳酸钾混合后溶于二甲基亚砜中，加入溴代烷烃，30～60℃下反应5～10h，反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，取有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干，将浓缩物用石油醚重结晶，滤除母液，取晶体自然挥发干燥，获得式(V)所示化合物；所述式(IV)所示化合物与碳酸钾、溴代烷烃的物质的量之比为1 : 1 : 1～2，所述二甲基亚砜的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为5～20mL/mmol，所述溴代烷烃中的烷烃基为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基；④将式(V)所示化合物溶于无水甲醇中，再加入质量浓度10～98％H2SO4水溶液，40～80℃下反应4～16h，调节反应液pH值至7，加水稀释后用氯仿萃取，下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干，将浓缩物以石油醚 : 丙酮体积比＝3～5 : 1为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液，将洗脱液浓缩至干后得到式(VI)所示化合物；所述无水甲醇体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为10～30mL/mmol，所述硫酸水溶液的体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为1～10mL/mmol；⑤将式(VI)所示化合物与乙醇钠混合，在20～50℃下滴加质量浓度37％的甲醛水溶液，20～50℃反应4～16h后，将反应液调节pH值至7后加水稀释，再用氯仿萃取，取下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干后获得浓缩物，将浓缩物以体积比1 : 1的石油醚和丙酮混合液为展开剂进行薄层层析，收集Rf值为0.3时的化合物，即为式(VII)所示化合物；所述式(VI)所示化合物与乙醇钠中钠的物质的量之比为1 : 10～30，所述甲醛水溶液的体积用量以式(VI)所示化合物物质的量计为0.2～5mL/mmol；⑥将式(VII)所示化合物溶于冰乙酸中，再滴加质量浓度10％HCl水溶液，在室温下反应8～12h后，将反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，取有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干后获得浓缩物，将浓缩物以体积比3 : 1的石油醚和丙酮混合溶液为展开剂进行薄层层析，收集Rf值为0.4时的化合物，即为式(VIII)所示化合物；所述冰乙酸、HCl水溶液的体积用量以式(VII)所示化合物物质的量计分别为5～10mL/mmol、0.1mL/mmol；⑦将式(VIII)所示化合物溶于二氯甲烷c中，在重铬酸钾吡啶盐a作用下，5～25℃搅拌2～12h，或将化合物(VIII)溶于甲苯，重铬酸钾吡啶盐b作用下，60～90℃搅拌2～12h，将反应液用硅胶和乙酸乙酯以质量体积比1 : 2的混合液作为介质进行抽滤，获得滤液c和滤饼c，将滤饼c用乙酸乙酯洗涤、抽滤，获得滤液d，合并滤液c和滤液d并浓缩至干，获得式(IX)所示化合物；所述式(VIII)所示化合物与重铬酸钾吡啶盐a或重铬酸钾吡啶盐b的物质的量之比均为1 : 2～10，所述二氯甲烷c的体积用量以式(VIII)所示化合物物质的量计为10～50mL/mmol；所述甲苯的体积用量以式(VIII)所示化合物物质的量计分别为5～20mL/mmol；式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)中R2均为CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH2CH2CH3、CHCH3CH2CH3或CH2CH(CH3)2；所述的式(XI)所示化合物按如下方法制备：(1)将式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠溶于水中，室温搅拌16h，向反应体系中加入氢氧化钾，回流反应3h，冷却至室温，缓慢滴加冰醋酸调节pH值至5，然后加入乙醚萃取，取上层有机相用水洗涤后以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干后再用甲醇重结晶，取晶体自然挥发干燥即获得式(III)所示化合物；所述式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠、氢氧化钾的质量比为1 : 1.5 : 4.17，所述水的体积用量以式(II)所示甜菊糖苷质量计为41.7mL/g；(2)将式(III)所示的甜菊醇溶于二氯甲烷a中，-5℃下缓慢滴加二氯甲烷b和间氯过氧苯甲酸的混合溶液，室温下搅拌反应5h，滴加KI至反应液变红色，再用饱和硫代硫酸钠水溶液滴定至反应液变成白色后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，获得水相a和有机相a，有机相a再用饱和食盐水洗涤，获得有机相b和水相b，有机相b再经水洗涤，无水硫酸钠干燥去水分，抽滤除去干燥剂，滤液旋蒸至干，得到式(IV)所示化合物；所述式(III)所示的甜菊醇与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为1 : 1～5；所述二氯甲烷a和二氯甲烷b总体积用量以甜菊醇物质的量计为10～40mL/mmol；(3)将式(IV)所示化合物与碳酸钾混合后溶于二甲基亚砜中，加入溴代烷烃，30～60℃下反应5～10h，反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，取有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干，将浓缩物用石油醚重结晶，滤除母液，取晶体自然挥发干燥，获得式(V)所示化合物；所述式(IV)所示化合物与碳酸钾、溴代烷烃的物质的量之比为1 : 1 : 1～2，所述二甲基亚砜的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为5～20mL/mmol，所述溴代烷烃中的烷烃基为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基；(4)将式(V)所示化合物溶于无水甲醇中，再加入质量浓度10～98％H2SO4水溶液，40～80℃下反应4～16h，调节反应液pH值至7，加水稀释后用氯仿萃取，下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干，将浓缩物以石油醚 : 丙酮体积比＝3～5 : 1为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液，将洗脱液浓缩至干后得到式(VI)所示化合物；所述无水甲醇体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为10～30mL/mmol，所述硫酸水溶液的体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为1～10mL/mmol；(5)将式(VI)所示化合物与乙醇钠混合，在20～50℃下滴加质量浓度37％的甲醛水溶液，20～50℃反应4～16h后，将反应液调节pH值至7后加水稀释，再用氯仿萃取，取下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干后获得浓缩物，将浓缩物以体积比1 : 1的石油醚和丙酮混合液为展开剂进行薄层层析，收集Rf值为0.3时的化合物，即为式(VII)所示化合物；所述式(VI)所示化合物与乙醇钠中钠的物质的量之比为1 : 10～30，所述甲醛水溶液的体积用量以式(VI)所示化合物物质的量计为0.2～5mL/mmol；(6)将式(VII)所示化合物溶于冰乙酸中，再滴加质量浓度10％HCl水溶液，在5～25℃反应2～8h后，反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，取上层有机相，经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干，将浓缩物以体积比5 : 2～5的石油醚和丙酮混合溶液为展开剂进行薄层层析，收集Rf值为0.3～0.5时的化合物，即得到式(X)所示化合物；所述冰乙酸、HCl水溶液的体积用量以式(VII)所示化合物物质的量计分别为1～10ml/mmol、0.05ml/mmol；(7)将式(X)所示化合物溶于二氯甲烷d中，在重铬酸钾吡啶盐作用下，室温搅拌反应5h，将反应液用硅胶与乙酸乙酯以质量体积比1 : 2的混合液作为介质进行抽滤，获得滤液e和滤饼e，将滤饼e用乙酸乙酯洗涤、抽滤，获得滤液f，合并滤液e和滤液f并浓缩至干，即为式(XI)所示化合物；所述式(X)所示化合物与重铬酸钾吡啶盐的物质的量之比为1 : 2～10，所述二氯甲烷d的体积用量以式(X)所示化合物物质的量计为10～50ml/mmol；式(V)、(VI)、(VII)、(X)、(XI)中R2均为CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH2CH2CH3、CHCH3CH2CH3或CH2CH(CH3)2。 微信 【当前权利人】浙江工业大学 【当前专利权人地址】浙江省杭州市下城区潮王路18号 【专利权人类型】公立 【统一社会信用代码】1233000047000441XK 【引证次数】2.0 【被引证次数】2 【他引次数】2.0 【被他引次数】2.0 【家族引证次数】2.0 【家族被引证次数】6

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