【摘要】 本发明公开了一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法。该方法以1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪为起始原料，经与双乙烯酮酰化，再与间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯环合，再经盐酸酸化后得到盐酸马尼地平，本发明经过对后处理方法的优化，革除了高真空精馏和柱层析等提纯操作，产品的最大单杂控制在0.1％以内，具有操作简单、适合工业化生产、产品纯度高等优点。 【专利类型】发明授权 【申请人】常州制药厂有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】213018 江苏省常州市天宁区劳动东路518号 【申请人地区】中国 【申请人城市】常州市 【申请人区县】天宁区 【申请号】CN201210097005.1 【申请日】2012-04-05 【申请年份】2012 【公开公告号】CN102875451B 【公开公告日】2014-12-03 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN102875451B 【授权公告日】2014-12-03 【授权公告年份】2014.0 【IPC分类号】C07D211/90 【发明人】金晓峰; 周付潮; 殷学治; 王兵 【主权项内容】1.一种盐酸马尼地平合成工艺的改进方法，其特征在于，包括以下步骤： 在反应瓶中加入1.22kg1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪，加热至70～75℃，搅拌下滴加0.43kg双乙烯酮，滴毕，保持70～80℃搅拌反应2h，加入6L乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤3次，干燥，浓缩，得油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯1.50kg，收率95.8％； 将上述油状物1.50kg和3-氨基巴豆酸甲酯0.45kg、间硝基苯甲醛0.59kg、异丙醇4.95kg置于10L反应瓶中，加热回流反应7小时，蒸除异丙醇，残余物中加入15L乙酸乙酯溶解，水洗、分液、浓缩，加3L甲醇溶解，浓盐酸调体系pH值1-2之间，搅拌，析出固体，甩滤；用15L乙酸乙酯溶解滤饼，氢氧化钠溶液调体系pH值9-10之间，水洗、分液、浓缩，残余浓缩物中加入13.5L混合溶剂，混合溶剂体积比为乙酸乙酯∶异丙醚∶正己烷＝1∶3∶6，搅拌析晶，甩滤，干燥得马尼地平游离碱1.10kg，收率45.6％，HPLC纯度大于99％，mp124.6-127.2℃； 将上述马尼地平游离碱1.10kg溶于0.90kg盐酸/甲醇溶液中，搅拌析晶，甩滤，用6.5L 95％甲醇加热溶解滤饼，降至常温析晶，甩滤、干燥得盐酸马尼地平0.92kg，收率75％，HPLC纯度99.78％，单个杂质均小于0.1％。 【当前权利人】常州制药厂有限公司 【当前专利权人地址】江苏省常州市天宁区劳动东路518号 【专利权人类型】有限责任公司 【统一社会信用代码】91320400137158490L 【引证次数】10.0 【被引证次数】5 【他引次数】10.0 【被他引次数】5.0 【家族引证次数】10.0 【家族被引证次数】13

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