【摘要】 本发明提供了一种西他列汀的制备方法：以3-三氟甲基-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]哌嗪的盐酸盐为起始原料，经过与丙二酸甲酯酰氯在常温条件进行缩合反应，所得产物与2, 4, 5-三氟苯乙酸在碱性条件下反应后与(S)-苯甘氨酰胺在常温条件进行缩合反应，得到的产物经过还原剂还原，加热回流脱去酯基后，再与氢化还原试剂反应，得到西他列汀。本发明制备方法的成本低，收率高，易于操作，所用试剂均为常规试剂，后处理简单，便于工业化生产。 【专利类型】发明授权 【申请人】江苏施美康药业股份有限公司 【申请人类型】企业 【申请人地址】225442 江苏省泰州市泰兴市经济开发区新港南路10-2号 【申请人地区】中国 【申请人城市】泰州市 【申请人区县】泰兴市 【申请号】CN201210108469.8 【申请日】2012-04-14 【申请年份】2012 【公开公告号】CN102627648B 【公开公告日】2014-11-12 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN102627648B 【授权公告日】2014-11-12 【授权公告年份】2014.0 【IPC分类号】C07D487/04 【发明人】刘一超; 王巧玲; 王秀云; 王俊华 【主权项内容】1.一种西他列汀的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤： (1)3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5, 6-二氢-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酸甲酯的制备：将3-三氟甲基-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]哌嗪的盐酸盐与丙二酸甲酯酰氯在常温条件进行缩合反应，得到的产物3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5, 6-二氢-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酸甲酯，反应式如下： (2)3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丙酸甲酯的制备：将步骤(1)制得的3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5, 6-二氢-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙酸甲酯与2, 4, 5-三氟苯乙酸在碱性条件下反应，得到的产物3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丙酸甲酯，反应式如下： (3)(S, E)-3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基l)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备：将3-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丙酸甲酯与(S)-苯甘氨酰胺在常温条件进行缩合反应，得到的产物(S, E)-3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯，反应式如下： (4)(3R)-3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备：将步骤(3)制得的(S, E)-3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯在催化剂催化下与氢气发生还原反应得到产物(3R)-3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丁酸甲酯，反应式如下： (5)(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5, 6-二氢-[1, 2, 4]-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2, 4, 5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺的制备：将步骤(4)制得的(3R)-3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙氨基)-2-(3-(三氟甲基)-5, 6, 7, 8-四氢-1, 2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)-4-(2, 4, 5-三氟苯基)丁酸甲酯加热回流反应，脱去酯基，得到产物(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5, 6-二氢-[1, 2, 4]-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2, 4, 5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺，反应式如下： (6)西他列汀的制备：将步骤(5)制得的(S)-2-((R)-4-氧代-4-(3-(三氟甲基)-5, 6-二氢-[1, 2, 4]-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2, 4, 5-三氟苯基)丁-2-胺基)-2-苯乙酰胺在催化剂催化下与氢气反应，得到西他列汀，反应式如下： 【当前权利人】江苏新瑞药业有限公司 【当前专利权人地址】江苏省南通市如皋市长江镇粤江路7号 【专利权人类型】股份有限公司 【统一社会信用代码】91321200703998559W 【引证次数】2.0 【他引次数】2.0 【家族引证次数】12.0 【家族被引证次数】7

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