【摘要】 本发明涉及一种抗肿瘤药物美法仑(Melphalan)的合成工艺，包括以下步骤：(1)氨基保护反应；(2)碘化反应；(3)取代反应；(4)脱保护反应。本发明通过二碳酸二叔丁酯保护氨基，再经碘化，取代，盐酸水溶液水解得到美法仑。本发明具有成本低，反应条件温和，毒性低，工艺操作方便，收率高以及适合工业化生产的优点。 【专利类型】发明授权 【申请人】平湖优康药物研发中心 【申请人类型】科研单位 【申请人地址】314200 浙江省平湖市经济开发区新兴二路988号科创中心3号楼4层 【申请人地区】中国 【申请人城市】嘉兴市 【申请人区县】平湖市 【申请号】CN201210257875.0 【申请日】2012-07-25 【申请年份】2012 【公开公告号】CN102757357B 【公开公告日】2014-04-23 【公开公告年份】2014 【授权公告号】CN102757357B 【授权公告日】2014-04-23 【授权公告年份】2014.0 【IPC分类号】C07C229/42; C07C227/20; C07C227/18 【发明人】忻华; 沈鑫; 李兵 【主权项内容】1.一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤： (1)氨基保护反应：用原料L-苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到L-苯丙氨酸乙酯；用溶剂和三乙胺溶解L-苯丙氨酸乙酯，向得到的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，得到反应液依次用盐酸溶液和水洗涤分出有机相，得到N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯； (2)碘化反应： 用溶剂溶解(1)中的产物，得到的混合溶液置入反应器中，向反应器中加入弱碱的水溶液，充分搅拌后，向反应器中加入固体碘，得到N-叔丁氧羰基-L-4-碘-苯丙氨酸乙酯； (3)取代反应：将N-叔丁氧羰基-L-4-碘-苯丙氨酸乙酯溶于溶剂，然后加入双-2-氯乙基胺进行反应，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯； (4) 脱保护反应： 将4-[双(2-氯乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯与盐酸溶液混合，所得的混合溶液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗，再用活性炭脱至无色，调节所得溶液的pH在4-5后过滤，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基] -L-苯丙氨酸固体，即美法仑； 步骤(1)中所述的氯化剂为氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷的一种； 步骤(1)和(2)中所述的溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯的一种或几种的混合物； 步骤(2)中所述的N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯与碘的摩尔比为1：0.8到1：1.2；步骤(2)中加入碘的反应温度在0oC-10oC， 反应2-8个小时，得到所述的产物； 步骤(2)所述的弱碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氨水，醋酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠的一种； 步骤(4)中所述的盐酸溶液的摩尔浓度为1摩尔/升到3摩尔/升； 步骤(4)中所述的烃类溶剂为正戊烷，正己烷，环己烷，甲苯，正庚烷，石油醚的一种或几种的混合溶剂；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯或两种的混合溶剂。 【当前权利人】浙江优康制药技术有限公司 【引证次数】3.0 【被引证次数】3 【他引次数】3.0 【被他引次数】3.0 【家族引证次数】3.0 【家族被引证次数】3

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