【摘要】 本发明公开了一种简捷的达沙替尼的新合成方法，包括式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物。此外，本发明还提供了用于合成达沙替尼的中间体化合物。式I、II和式III中R1、R2、R3或R4的定义说明书。 【专利类型】发明授权 【申请人】南京卡文迪许生物工程技术有限公司; 严荣 【申请人类型】个人,企业 【申请人地址】210028 江苏省南京市栖霞区迈皋桥创业园迈越路6号 【申请人地区】中国 【申请人城市】南京市 【申请人区县】栖霞区 【申请号】CN201010169637.5 【申请日】2010-04-26 【申请年份】2010 【公开公告号】CN101812060B 【公开公告日】2011-08-17 【公开公告年份】2011 【授权公告号】CN101812060B 【授权公告日】2011-08-17 【授权公告年份】2011.0 【IPC分类号】C07D417/12 【发明人】严荣; 杨浩; 侯雯; 许永翔 【主权项内容】1.一种达沙替尼的合成方法，包括下列步骤：式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物：其中，在式I和式III中，R1选自卤素，或4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；R2选自卤素，或氨基；在式II中，R3选自卤素或氨基；并规定，当R2选自卤素时，R3为氨基；当R2为氨基时，R3选自卤素；在式II和式III中，R4为C1-C6的烷氧基或取代的C1-C6的烷氧基，这里，所述的取代基选自C1-C6烷基、芳基或取代的芳基；并规定，所述的反应不包括当R1和R2都是氯、R3是氨基时，式I化合物与式II化合物反应，从而得到式III化合物；当式III中R1为卤素时，式III化合物水解，从而得到式IV化合物：这里，式IV化合物中R1的定义如式III化合物；然后，式IV化合物在酰氯化试剂作用下，得到式V化合物：这里，式V化合物中R1的定义如式IV；式V化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式VI化合物：这里，式VI化合物中R1的定义如式V化合物；式VI化合物再与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼；或者，当式III中R1为卤素时，式III化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式VII化合物：这里，式VII化合物中R4的定义如式III化合物；然后，式VII化合物水解，得到式VIII化合物：式VIII化合物与羟基保护试剂反应，从而得到式IX化合物：式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物；这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者，当式III中R1为卤素时，式III化合物与羟基保护的1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到式XI化合物：这里，式XI化合物中R4的定义如式III；式XI化合物中Pg为羟基保护基而不为氢；然后，式XI化合物水解，得到式IX化合物：式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物，这里，式IX和X中Pg为羟基保护基；式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基上的保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者，当式III中R1为4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，式III化合物即式VII化合物，水解，得到式VIII化合物：这里，式VII化合物中R4的定义如式III；式VIII化合物在酰氯化试剂作用下，得到式IX化合物：式IX化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼；或者式VIII化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到达沙替尼；或者，当式III中R1为羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，式III化合物即式XI化合物，水解，得到式IX化合物：这里，式IX化合物中R4的定义如式III，式IX或XI化合物中Pg为羟基保护基；式IX化合物在酰氯化试剂作用下，得到式X化合物；式X化合物再与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后，脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者式IX化合物在酰胺缩合剂存在下与2-氯-6-甲基苯胺反应，然后脱除羟基保护基Pg，从而得到达沙替尼；或者，式III化合物与2-氯-6-甲基苯胺反应，得到式XII化合物：这里，式III和式XII中R1选自卤素，4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基或者羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基；而且，当R1是卤素时，式XII化合物与1-(2-羟乙基)哌嗪反应，从而得到达沙替尼；当R1是4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时式XII化合物即达沙替尼；当R1是羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时脱除羟基保护基，从而得到达沙替尼；在上述合成方法中，当R1为羟基保护的4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基时，所述羟基保护为通过下列基团保护羟基：甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯；在上述合成方法中，当R4为取代的C1-C6的烷氧基，而且所述的取代基为芳基或取代的芳基时，所述的芳基为苯基；所述的取代芳基为一个或多个C1-C4烷基或烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；在上述合成方法中，羟基保护基Pg为甲氧基甲醚、叔丁氧甲醚、2-甲氧乙氧甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲硅基)甲氧基甲醚、苄氧基甲醚、(4-甲氧苯氧基)甲醚、孟氧甲醚、四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚、1-乙氧基乙醚、烯丙基醚，对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、对硝基苄醚，二异丙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基，甲氧甲酯、9-芴甲酯、2-(三甲硅基)乙酯、异丁酯、乙烯酯、烯丙酯、对硝基苯酯或苄酯。 【当前权利人】南京卡文迪许生物工程技术有限公司; 严荣 【当前专利权人地址】江苏省南京市栖霞区迈皋桥创业园迈越路6号; 【专利权人类型】有限责任公司 【统一社会信用代码】913201137937221689 【引证次数】3.0 【被引证次数】3 【他引次数】3.0 【被他引次数】3.0 【家族引证次数】3.0 【家族被引证次数】25

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