【摘要】 本发明公开了一种适于工业化制备单一β－胸 苷的方法。此方法包括 : 1.由经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸 腺嘧啶(Ⅱ)和α, β－四乙酰－D－核糖(Ⅲ)经缩合反应制备5 －甲基－2′, 3′, 5′－O－三乙酰基－β－D－核糖尿苷 (Ⅳ)。2.由化合物(Ⅳ)经皂化脱乙酰基制备5－甲基－β－尿苷 (Ⅴ)。3.由化合物(Ⅴ)经酰化－卤代反应制备2′－卤代－2′－ 脱氧－5－甲基－3′, 5′－O－烷酰基－β－D－核糖尿苷 (Ⅵ)。4.由化合物(Ⅵ)经催化氢化脱卤反应制备2′－去氧－5 －甲基－3′, 5′－O－丙酰基－β－D－核糖尿苷(Ⅶ)。5.由化 合物(Ⅶ)经皂化反应制备β－胸苷(Ⅰ)。 【专利类型】发明申请 【申请人】中国人民解放军第二军医大学 【申请人类型】学校 【申请人地址】200433上海市翔殷路800号 【申请人地区】中国 【申请人城市】上海市 【申请人区县】杨浦区 【申请号】CN98121933.0 【申请日】1998-10-06 【申请年份】1998 【公开公告号】CN1216766A 【公开公告日】1999-05-19 【公开公告年份】1999 【授权公告号】CN1055293C 【授权公告日】2000-08-09 【授权公告年份】2000.0 【IPC分类号】C07H19/073; C07H19/00 【发明人】李科; 刘超美; 李启升 【主权项内容】1．一种制备β-胸苷的方法，其特征在于采取如下五步化学全合成法： 具体步骤为： (1)经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶(Thy, Ⅱ)和α, β-四乙酰- D-核糖(Ⅲ)在催化剂的作用下经缩合反应制备5-甲基-2′, 3′, 5′-O-三乙酰基-β- D-核糖尿苷(Ⅳ)，化合物(Ⅱ)可由硅甲基化保护，硅甲基化保护反应试剂 选自六甲基二硅烷胺或三甲基卤硅烷，硅甲基化保护催化剂选自无机铵盐， 用量为化合物(Ⅱ)的1％～5％，硅甲基化保护反应温度为80℃～150℃， 硅甲基化保护反应时间为0.5～5小时，保护后的化合物(Ⅱ)不经精制直接 用于缩合反应；化合物(Ⅱ)和α, β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)直接进行缩合反应， 化合物(Ⅲ)的α, β-异构体的比例组成没有特别的限定，缩合反应催化剂选 自卤代锡、卤代钛、卤代铝等路易斯酸，以计算量投料，缩合反应溶剂选自 C1～C6单卤或多卤代烷烃、芳烃、乙氰、二氧六环、DMF等，可以是单一溶 剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，缩合反应温度-10℃～100 ℃，缩合反应是立体专一性的，β-异构体的含量≥99％，缩合反应产物不经 精制直接用于下一步皂化反应， (2)．由化合物(Ⅳ)经皂化反应脱乙酰基制备5-甲基-β-尿苷(Ⅴ)，皂化 反应试剂选自无机碱、C1～C4低级醇钠、C1～C4氨醇、氨水，皂化反应溶剂为 C1～C4低级脂肪醇、水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没 有特别规定，皂化反应温度-10℃～100℃，皂化反应时间为10～30小时， 化合物(Ⅴ)的精制采用水、C1～C4脂肪醇单一或按任一比例混合溶剂低温重 结晶精制， (3)化合物(Ⅴ)经酰化一卤代反应制备2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′, 5′-O-烷 酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)，可选用如下方法：A．将酰化-卤代试剂分批加入 化合物(Ⅴ)，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)， 反应温度为100℃～150℃，反应时间为0.5～5小时，B．将化合物(Ⅴ)分批 加入酰化-卤代试剂，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩 尔比)，反应温度为50℃～120℃，反应时间为0.5～5小时，C．分批投料，逐 段升温，酰化-卤代试剂投料量为化合物(Ⅴ)的3.5～4.5倍(摩尔比)，反 应温度为30℃～150℃，反应时间为0.5～5小时，上述各酰化-卤代反应完 成后，可以按常规方法进行后处理，也可以直接加水析出产品，上述各方法 酰化-卤代试剂选自C2～C6脂肪酰卤，上述各方法反应溶剂选自C1～C4低级酰 胺如DMF等或C2～C6酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯等或C5～C7直链或环状烷烃 或C6～C8芳烃或C1～C6单卤或多卤代烷烃或乙氰、二氧六环等，可以是单一溶 剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定，酰化-卤代反应产物不 经精制直接用于下一步反应， (4)化合物(Ⅵ)经催化氢化脱卤反应制备2′-去氧-5-甲基-3′, 5′-O-丙酰基 -β-D-核糖尿苷(Ⅶ)，可选用如下方法：A．按常规方法常温常压催化氢化脱 卤；B．分段添加催化剂常温常压催化氢化脱卤，C．压力为0.5～1.5kg/cm2低压 常温催化氢化脱卤，上述各方法中若选用水作为反应溶剂为固(Ⅵ)/固(催化 剂)/固(Ⅶ)/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤，若选用C1～C6脂肪醇为固(催 化剂)/液/气(H2)多相常温常压催化氢化脱卤，上述各方法催化剂选自Raney- Ni、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、PdCl2等，催化剂用量没有特别限制，上述 各方法反应溶剂选自C1～C6脂肪醇、水等单一或混合溶剂；上述反应体系控 制pH5.5～8.5；上述反应时间为15～50小时，上述反应完成后滤去催化剂， 由苯或甲苯提取后可直接用于下一步皂化反应， (5)化合物(Ⅶ)经皂化反应制备β-胸苷(Ⅰ)，皂化反应试剂选自无 机碱或C1～C4低级醇钠或C1～C4氨醇或氨水；皂化反应溶剂选自C1～C4低级脂 肪醇或水或苯或甲苯，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没 有特别规定；皂化反应温度-10℃～100℃，皂化反应时间10～30小时，化合 物(Ⅰ)的精制可采用水或C1～C4脂肪醇单一或任一比例混合溶剂低温重结晶 精制，反应温度为-10℃～100℃，然后添加含硼化合物去除反应中生成的5- 甲基尿苷，反应温度-30℃～100℃，含硼化合物的用量没有特别限制。 【当前权利人】中国人民解放军第二军医大学 【当前专利权人地址】上海市翔殷路800号 【被引证次数】23.0 【被他引次数】23.0 【家族引证次数】2.0 【家族被引证次数】27.0

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